Pregabalin: Die GABA-Dröhnung

Pregabalin gehört zur Standardmedikation bei neuropathischen Schmerzen. In den letzten Jahren sind die Verordnungszahlen extrem gestiegen. Ist der Trend auf die Opioid-Angst der Ärzte zurückzuführen? Und erklärt das Verordnungsverhalten den steigenden Substanzmissbrauch?

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Ärzte verordnen Pregabalin meist bei neuropathischen Schmerzen, die im Zuge eines Diabetes mellitus (diabetische Neuropathie), einer Gürtelrose (Post-Zoster-Neuralgie) oder einer Fibromyalgie auftreten. Auch bei Patienten mit Epilepsie oder generalisierten Angststörungen kommt das Pharmakon zum Einsatz. Es bindet an spannungsabhängige Calciumkanäle im zentralen Nervensystem und verringert so die Ausschüttung von Neurotransmittern. Dieser wünschenswerten Wirkung stehen allerdings durch Nebenwirkungen verursachte Notfälle sowie unerwünschte Interaktionen mit anderen Medikamenten gegenüber. Außerdem nehmen die Fallzahlen des gezielten Missbrauchs stark zu.

Mehr Pregabalin aus Angst vor Opioiden?

In Australien ist die Zahl an Fällen des Pregabalin-Missbrauchs zwischen 2012 und 2017 regelrecht explodiert, berichtet Rose Crossin von der Monash University, Melbourne. Innerhalb dieses Zeitraums identifizierte sie im Bundesstaat Victoria 1.201 Notfälle in Zusammenhang mit dem Medikament. Neben Schwindel und Müdigkeit treten in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfe auf. Bei älteren Patienten steigt die Gefahr, zu stürzen.

Fand Crossin zu Studienbeginn noch 0,28 Fälle pro 100.000 Einwohner, stieg die Rate am Ende des Zeitraums auf 3,32 Fälle pro 100.000 Einwohner. Diese Entwicklungen korrelieren statistisch mit dem Anstieg von Pregabalin-Verordnungen. Erhalten mehr Patienten den Wirkstoff, steigt auch die Gefahr von unerwünschten Effekten aller Art – von den Nebenwirkungen bis hin zum Missbrauch. Von allen untersuchten Patienten hatten 593 (49 %) eine medizinische Vorgeschichte, die Crossin als Kontraindikation für Pregabalin bewertet, beispielsweise Suchterkrankungen. 472 Personen (39 %) unternahmen einen Selbstmordversuch. 812 Personen (68 %) nahmen zusätzlich Sedativa ein, wobei Benzodiazepine (440 Personen, 37 %) an erster Stelle standen.

Der Verordnungstrend sei vielleicht auf die Angst vieler Ärzte vor Opioden zurückzuführen, vermutet Shalini Arunogiri von der Monash University gegenüber dem „New Scientist“. Weltweit warnen Suchtexperten vor mehr Opioidabhängigkeit. Nur ist Pregabalin häufig keine Alternative, da sich die Wirkung auf neuropathische Schmerzen beschränkt. Wie gehen die Ärzte hierzulande mit Pregabalin um? Lassen sich die in Australie beobachteten Trends auch auf Deutschland übertragen?

Ein Kick auf Umwegen

Auch bei uns kommt es immer häufiger zu medizinischen Notfällen durch Pregabalin, warnt Nicolas Zellner vom Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Er wertete sowohl Gespräche des Giftnotrufs als auch Patientendaten aus der Toxikologie aus. Von 2008–2015 behandelten Ärzte 263 Patienten aufgrund eines Pregabalin-Missbrauchs. Die Anzahl der Fälle pro Jahr stieg von 0–5 in den Jahren 2008–2011 auf 105 Fälle im Jahr 2015. 2008 gingen drei Anrufe zu Pregabalin-Missbrauch im Giftnotruf ein, 2015 waren es 71.

„Pregabalin ist nach Opiaten, Benzodiazepinen, Cannabis und Alkohol zur fünfthäufigsten missbrauchten Substanz aufgestiegen“, sagt Zellner in einer Pressemitteilung. Pharmakologen stuften das Risikopotenzial zunächst als gering ein. Bald entdeckte man in der Szene jedoch, dass hochdosiertes Pregabalin plus Alkohol oder Methadon sehr wohl zum „Kick“ führt. In der deutschen Fachinformation warnen Hersteller deshalb: „Bei Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten und der Patient sollte hinsichtlich Symptomen eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, des Missbrauchs oder der Abhängigkeit von Pregabalin (…) überwacht werden.“

Immer häufiger verordnet

Der zweite Trend aus Crossins australischen Studie, die steigenden Verordnungszahlen, lassen sich in Deutschland ebenfalls beobachten. Laut Arzneiverordnungsreport wurden in 2017 genau 98 Millionen definierte Tagesdosis (DDD) Pregabalin aufgeschrieben, das sind 6,5 Prozent mehr als im Vergleichszeitraum 2016.

Zwischen 2008 und 2014 ist die Zahl an verordneten definierten Tagesdosen bei Pregabalin stetig angewachsen. Zwischen 2014 und 2017 kam es aufgrund von Generika zu einem stärkeren Anstieg. Seit 2014 stagnieren die Verordnungszahlen des kürzer und schwächer wirksamen Gabapentins. © Arzneiverordnungsreport 2018

Seit Ende 2014 sind außer dem Originalpräparat Lyrica® auch etliche Generika verfügbar. Bei uns wird Pregabalin auf Kassenrezepten fast ausschließlich (89 %) bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt.

Alternativlos bei neuropathischen Schmerzen

Frank Birklein © Universitätsmedizin Mainz

„In der Praxis hat Pregabalin nach wie vor einen hohen Stellenwert zur Therapie neuropathischer Schmerzen“, sagt Prof. Dr. Frank Birklein zu DocCheck. Er ist Leiter der Sektion Periphere Neurologie und Schmerz, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. „Letztendlich gibt es wenige Substanzen, die so gut getestet worden sind.“ Mehrere Veröffentlichungen (u.a. Moore et al. 2009, Finnerup et al. 2015) und Leitlinien belegen dies. Das Wirkniveau liegt Birklein zufolge etwa 20 Prozent über Placebo-Wirkniveau. „Allerdings wird Pregabalin manchmal in zu niedriger Dosierung verordnet. Das führt vor allem bei älteren Patienten zu Nebenwirkungen ohne wünschenswerte analgetische Effekte.“ Eine Alternative in der First-Line-Therapie wäre laut Birklein Duloxetin, wobei der Wirkstoff streng genommen nur bei diabetischer Neuropathie zugelassen sei, nicht etwa bei generalisierten Angsstörungen, Epilepsie etc.

Hinter den steigenden Verordnungszahlen vermutet Birklein mehrere Ursachen:

  • Pregabalin-Generika sind günstiger als das Originalprodukt und werden häufiger verordnet.
  • Pregabalin übernimmt Aufgaben der kürzer und schwächer wirksamen Substanz Gabapentin, was sich auch anhand der Stagnation der DDD bei Gabapentin zeigt (siehe Grafik).
  • Neuropathische Schmerzen nehmen zu, allein schon wegen der steigenden Zahl an Patienten mit Typ-2-Diabetes.
  • Neue Indikationen für Pregabalin beispielsweise bei Fibromyalgie sind hinzugekommen.
  • Teilweise wird Pregabalin auch jenseits der Indikation „neuropathische Schmerzen“ eingesetzt. Das beste Beispiel dafür sind nicht-neuropathische Rücken- oder Extremitätenschmerzen. Einer systematischen Review und Metaanalyse zufolge zeigt der Wirkstoff hier aber keinen Effekt. Er wird in Leitlinien auch nicht empfohlen.

Riskante Interaktionen

Beim Einsatz von Pregabalin darf nicht vergessen werden, dass es sich oft um alte, multimorbide Patienten handelt, die weitere Arzneistoffe erhalten. Tara Gomes von der University of Toronto warnt Ärzte, gleichzeitig zu Pregabalin auch Opioide zu verordnen. Sie hat im Rahmen einer Kohortenstudie Daten von 1.417 Patienten zwischen 15 und 105 Jahren ausgewertet, die alle nach Opioid-Verordnungen gestorben waren. Zum Vergleich dienten 5.097 Kontrollfälle mit ähnlichen Erkrankungen und Opioid-Einsatz. Erhielten Patienten in den letzten 120 Tagen vor dem Tod ein Opioid und Pregabalin, war ihr Mortalitätsrisiko 1,68 Mal höher als das der Patienten, die nur ein Opioid bekamen. Aufgrund des Studiendesigns handelt es sich allerdings nur um eine Assoziation. Da Gomes auch Dosis-Wirkungs-Beziehungen beschreibt, sind kausale Zusammenhänge zumindest denkbar. Als Alternative bleiben in manchen Fällen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) plus Pregabalin. Diese Kombination führt nicht zu einer höheren Mortalität als die Gabe von NSAIDs allein.

Mit Bedacht verordnen

Was sollten Ärzte angesichts der Datenlage also tun? Bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen – nicht nur mit Neuropathie – hat Pregabalin in der korrekten Dosierung seine Berechtigung. Zu niedrige Mengen wirken zwar etwas sedierend und schlaffördernd, ohne neuropathische Schmerzen zu verringern. Zuvor sollte abgeklärt werden, ob es Hinweise auf eine Substanzabhängigkeit in der Vorgeschichte gibt.

Artikel von Michael van den Heuvel

Lyrica (Pregabalin) absetzen

Ich möchte gerne von einer CRPS-Betroffenen erzählen, die nach einer missglückten Hallux valgus Operation ein weiteres Mal operiert wurde und der Sudeck dann erst recht zugeschlagen hat. (Der Arzt hat auch noch nie etwas von der Richtlinie »Niemals in einen aktiven Sudeck operieren!« gehört??. pers.Anm.d.R.) Die Behandlung des Arztes sah eine ambulante Behandlung mit Physiotherapie und Krankengymnastik vor. Von der Ergo- und Spiegeltherapie erfuhr sie erst durch Gespräche mit mir. Allein durch viel Bewegung und tägliches Yoga hat sie sich selbst wieder mobilisiert, so dass sie mit Stock wieder einigermaßen gehen kann und nicht im Rollstuhl gelandet ist. Nachdem die äußeren Merkmale und vor allem die Schmerzen mittlerweile auch weniger wurden, sollte sie vom Arzt aus, die Lyrica/Pregabalin (2x50mg pro Tag) über drei Wochen absetzen. Jeder hatte ihr davon abgeraten und ihr geraten den Entzug stationär zu machen. Hiergegen hat sich ihr Arzt aber massiv gewehrt. Die Betroffene hat es daraufhin alleine versucht und mit den schlimmsten Nebenwirkungen (Benommenheit, nachlassende Aufmerksamkeit, Trunkenheitsgefühl, Doppeltsehen, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerzen usw.) geschafft, das Medikament abzusetzen. Teilweise war sie davor, sich in eine psychiatrische Klinik einweisen zu lassen, berichtete sie mir.

Nun stellt sie die Frage, ob jemand Gleiches mitgemacht hat. Auch wäre einmal zu diskutieren, ob man Patienten bei einem Entzug von einem Medikament mit so hohen Nebenwirkungen allein lassen kann. Ich möchte noch ergänzen, dass die Betroffene über 80 Jahre alt ist.

 

Medikamentöse Behandlung

Typisch für eine CRPS-Erkrankung ist ein über Wochen und Monate bestehender Dauerschmerz, weshalb zur Therapie einer wirksamen Schmerzbekämpfung, auch eine Medikamentöse Behandlung gehört.

Diese Therapie ist deshalb wichtig, weil die Dauerschmerzen die Seele (Psyche) belasten – dies birgt das Risiko, dass der Schmerz langwierig (chronisch) verläuft.

Die medikamentöse CRPS-Behandlung hat den Zweck, den Schmerz-Kreislauf zu unterbrechen.

Welche Schmerzmittel hierzu am besten geeignet sind, hängt von der Art des Schmerzes ab:

  • Gegen Dauerschmerz in Zusammenhang mit Entzündungen helfen nicht-steroidale Antirheumatika.
  • Bei Dauerschmerz ohne Entzündung sind synthetische Morphinderivate wie Tramadol zu empfehlen
  • Gegen Dauerschmerz und Schlafstörungen kommen Antidepressiva zum Einsatz.
  • Sehr starke Schmerzen, die auf andere Mittel nicht ansprechen, lassen sich durch Opioide behandeln.
  • Bei Schmerzen, die durch eine Störung des Sympathikus (= ein Teil des nicht vom Willen beeinflussbaren Nervensystems) bedingt sind, helfen Clonidin-Pflaster, die eine Hemmung des sympathischen Nervensystems bewirken.
  • Gegen Muskelkrämpfe sollte Clonazepam (krampflösendes Mittel) oder Baclofen (muskelentspannendes Mittel) eingesetzt werden.

Jeder CRPS-Patient hat schon die eine oder andere Behandlungs-Odyssee mit diversen Medikamenten hinter sich. Daher kann es hier nur ein Auszug der angewandten Medikamente sein und sollte immer weiter ergänzt werden.

Amitriptylin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva, der in erster Linie zur Behandlung von Depressionen und zur langfristigen Schmerzbehandlung eingesetzt wird. Er ist bekannt als Verursacher von Gewichtszunahmen.

Clonidin ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Imidazoline. Es wird als Arzneistoff zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck), unterstützend während Narkosen und bei der Dämpfung von Entzugserscheinungen eingesetzt. Clonidin ist ein α2-Adrenozeptor-Agonist. Clonidin kann oral – als Tablette oder Kapsel – bzw. intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.

Cymbalta (Duloxetin) ist ein chiraler Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) und wird in der Behandlung von Depressionen, generalisierten Angststörungen, diabetischer Polyneuropathie und Harninkontinenz eingesetzt. In den Studien wurden neben den psychischen Beschwerden auch begleitende körperliche Symptome (zum Beispiel Schmerzen) gelindert. Der analgetische Effekt bei Schmerzsymptomen in Verbindung mit Depression ist nach einer neueren Metaanalyse allerdings sehr gering.

Fosavance ist eine Tablette mit den zwei arzneilich wirksamen Bestandteilen Alendronsäure (oft als Alendronat bezeichnet) und Colecalciferol, welches auch unter dem Namen Vitamin D3 bekannt ist. Alendronat gehört zu einer bestimmten Gruppe von nicht hormonellen Arzneimitteln, den Bisphosphonaten. Alendronat verhindert den Verlust an Knochensubstanz. Vitamin D ist ein lebenswichtiger Nährstoff, der für die Calcium-Aufnahme und gesunde Knochen erforderlich ist. Ihr Arzt hat Ihnen Fosavance zur Behandlung der Osteoporose, bei der sich die Knochendichte verringert, wodurch die Belastbarkeit der Knochen sinkt.

Ibuprofen ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika, der zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen und Fieber eingesetzt wird. Chemisch gehört es in die Gruppe der Arylpropionsäuren.

 

L-Polamidon (Methadon) ist ein vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit, etwa viermal so stark wir Morphium. Es hat als Heroin-Ersatzstoff im Rahmen von Substitutionsprogrammen seine Wirksamkeit bewiesen. Es wurde als Polamidon als stark wirkendes Schmerzmittel selbst auf den Markt gebracht.

Lyrica (Pregabalin) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antikonvulsiva. Zugelassen ist es in Deutschland seit 2004 zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen, der Epilepsie und bei generalisierten Angststörungen.

Morphin (ehemals Morphium) ist ein Haupt-Alkaloid des Opiums und zählt damit zu den Opiaten bzw. Opioiden. Es wird in der Medizin als eines der stärksten bekannten natürlichen Schmerzmittel (Analgetikum) eingesetzt.

Naloxon ist ein Opioid-Antagonist und gehört mit Naltrexon zu den reinen Opioidantagonisten. Damit heben sie die Wirkungen, die durch Opiate und Opioide verursacht werden, teilweise oder ganz auf. Naloxon ist für den Humangebrauch als Arzneistoff zugelassen. Es hat eine Wirkdauer von etwa zwei Stunden und wirkt damit kürzer als die meisten Opiate und Opioide. Um einem Rebound-Effekt vorzubeugen, muss es gegebenenfalls repetitiv bzw. zur intravenösen Gabe zusätzlich intramuskulär verabreicht werden.

Oxycodon ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Opioide, der als Schmerzmittel bei starken Schmerzen angewendet wird. Die Substanz wurde in Deutschland bisher nicht häufig verwendet, was sich aber langsam und stetig ändert. Immer mehr Schmerzpatienten werden von anderen Opioiden und Opiaten wie etwa Morphin auf diese, nach Angaben des Herstellers nebenwirkungsärmere, Substanz umgestellt. Studien, die den Kriterien der evidenz-basierten Medizin entsprechen und die Behauptung hinsichtlich geringerer Nebenwirkungen stützen, gibt es aber nicht.

Palexia (Tapentadol) ist ein Arzneistoff, der in der Behandlung von Schmerzen als (Opioid-)Analgetikum eingesetzt wird. Es besitzt – wie alle Opioidanalgetika – ein Sucht- und Abhängigkeitspotenzial und unterliegt betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) in Deutschland empfiehlt, es nur bei Patienten mit schweren nicht tumorbedingten chronischen Schmerzen einzusetzen, bei denen retardiertes Morphin zu keiner ausreichenden Schmerzkontrolle führt oder nicht vertragen wird.

Piritramid ist ein synthetisches Opioid, das als Arzneistoff (Analgetikum) Verwendung findet. Es wird in der postoperativen und palliativen Schmerztherapie für die Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen eingesetzt.  Es ist in Deutschland das meist verwandte Opioid in der postoperativen Phase.

Prednisolon, früher auch Metacortandralon oder Deltahydrocortison genannt, ist ein synthetisches Glucocorticoid. Prednisolon ist ein aktiver Metabolit des Prednison und ausserdem bekannt für eine Gewichtszunahme als Nebenursache .

Tilidin ist ein schmerzstillend wirksamer Arzneistoff aus der Gruppe der Opioide.
Die synthetisch hergestellte Substanz wird für die Behandlung starker und sehr starker Schmerzen eingesetzt. Bisher wurde Tilidin als Tropfen verabreicht, fällt aber neuerding unter das BTM-Gesetz. Heutzutage werden fast nur noch Retardtabletten verschrieben.

Tramadol ist ein vollsynthetischer Arzneistoff aus der Gruppe der Opioide und wird zur Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen verwendet. Entwickelt wurde die Substanz von der Grünenthal GmbH, die es 1977 als Arzneimittel unter dem Namen Tramal auf den Markt brachte.